PET/CT显像在肺癌诊断和分期中的应用

肺癌已成为人类癌症死亡的主要原因之一，其发病率及死亡率增长迅速。肺癌的预后与临床分期密切相关，0-Ⅳ期5年生存率从90%降到5%以下。因此，早期发现、早期诊断、正确分期和合理治疗对于延长肺癌患者的寿命、改善其生存质量具有十分重要的意义。目前常规影像检查技术，如X线胸片、CT（computed tomography）扫描能解决大部分病人的诊断和分期问题，但对于一些早期或十分复杂的病变仍难以定性。PET（positron emission tomography）作为一种无创性全身功能显像技术，在肿瘤的早期诊断、分期和疗效评估方面有较高的敏感性和特异性，但其空间分辨力较差，无法准确显示病变的位置及较小病变。PET/CT的出现弥补了这两方面的缺憾，它融合专用的PET扫描仪和CT扫描仪，提供了来自两种显像方式的独特信息。PET显像提供功能方面的生理、生化和代谢信息，而CT显像则提供精确的解剖定位和形态学信息，两者的融合影像能够准确定性和精确定位，从而显著提高肿瘤诊断的准确率。
    1.PET/CT的原理
    PET/CT是将PET和CT两种先进的影像技术有机地结合在一起的一种新型影像设备。PET能从分子水平上反映人体组织的生理、病理、生化、代谢改变，而多排螺旋CT则可显示机体精细的解剖结构。PET/CT实现了PET图像和CT图像的同机融合，形成两种技术的优势互补。PET/CT一次检查可完成全身的CT及PET检查，集中了断层显像和全身显像的优点，可获得冠状面、矢状面、横断面三个方向的全身断层图像，其对M期的诊断较传统分段检查的优越性是显而易见的，不仅能发现远处病灶而且可鉴别其性质即是否为转移。PET和CT图像的信息可以互相参考，互为印证，产生1+1>2的效应；同时弥补了CT定性困难的缺陷和PET定位不精确及因生理性摄取造成假阳性的缺陷。PET/CT显著提高了诊断效能，提高了肿瘤诊断和分期的准确性，为确定治疗方案提供决策依据，监测治疗效果，而且还能为放疗提供精确的生物靶区定位信息，因此具有极高的临床应用价值。
    目前用于PET的正电子发射性核素有11C、3N、15O、18F等。18F-FDG能标记许多化合物而不影响其生化活性，其半衰期较长，适宜于临床检查。其中18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）在人体内代谢途径基本与葡萄糖相似，只是堆积在组织细胞中，没有进一步代谢为CO2、水和能量。恶性肿瘤组织比正常组织具有更高的葡萄糖代谢摄取率，故可获得肿瘤组织与正常组织反差明显的图像。目前，18F-FDG作为一种肿瘤显像剂广泛应用于临床中。
    2.PET/CT在肺癌诊断中的应用
    在PET/CT出现以前，一般认为CT是评价肺癌形态和密度特征的较好影像学方法，目前对其征象的研究比较深入。肺癌的征象复杂多变，定性诊断有时较困难，特别是肺部单发结节（solitary pulmonary nodule ，SPN）的定性[1]，CT的诊断价值受到局限。PET鉴别肺结节良、恶性是通过目测比较结节与纵隔血池的放射性摄取程度的差异来判断结节的代谢活性，另外，半定量分析的标准摄取（standard uptake value，SUV）或靶组织与本底比值（T/B），也是判断代谢活性的方法。通常肿瘤细胞的恶性程度越高，倍增时间越短，肿瘤细胞生长越活跃，SUV值越高，恶性病变与良性病变的FDG摄取有明显的差异。
    Goerres等[2]在75例平均肿瘤大小10-30mm的非小细胞肺癌的患中，PET/CT的诊断准确性明显高于单纯的CT或PET。Shig等[3]报道以手术和病理结果为标准，就对恶性结节诊断的敏感性、特异性和准确率而言，CT为70%、69%和69% ， PET/CT相应为85%（P=0.25）、84%（P<0.001）和84%（P<0.001）。管一晖等[4]将98例临床拟诊NSCLC患者及22例肺癌术后患者肺部CT扫描、全身FDG PET显像与病理结果进行回顾性的分析，并与病理结果对照研究PET对鉴别肺部孤立性结节的性质、判断远处转移的准确性进行分析以及PET在NSCLC诊断中的某些特殊情况的优越性。结果显示: FDG PET对NSCLC总的诊断的灵敏度和特异性为96.9%和86.6%，CT总的灵敏度和特异性为74.6%和80%。说明PET在NSCLC诊断中的灵敏度和特异性均高于CT。
    3.肺内孤立性结节或局灶性病变的定性诊断
    孤立结节或局灶性病变是肺内病变的常见形式，临床上需要鉴别其良恶性。影像学判断病变良恶性的依据是病变的大小和形态的异常，如直径大于3cm、边缘不规则、呈分叶状、有短小毛刺、缺乏钙化等征象常被认为是恶性的。但应用这些形态学的信息判断肺内病变性质常是不够准确的，文献报道大约70%的结节CT表现不典型，而其中52%最终被证明是良性的。肺内病变定性的金标准是通过侵入性检查获取病理学依据。这些侵入性检查包括纤支镜活检、CT引导肺穿刺吸取活检、胸腔镜和开胸切除术。纤支镜活检灵敏度只有79% ，CT引导肺穿刺吸取活检的灵敏度和特异度分别为98%和92% ，但其阴性结果并不能作为良性的依据。另外，肺穿刺吸取活检有18%-26%发生气胸的危险，10%-15%患者术后出现气胸而需要插引流管。胸腔镜或开胸探查提高了诊断的准确性，但因操作产生的费用和对患者身体造成的损害将大大增加。为了早期诊断和避免不必要的侵入性检查给患者带来的身体和经济上的损害，临床上有必要探索新的检查手段。
    近年来的研究显示，PET对肺内孤立结节良恶性判断的灵敏度、特异度、精确度、阳性预测值和阴性预测值分别为94.6%-95.8%、66.7%-82%、89%-90.7%、86%-94.6%、66.7%-93%[5，6]。恶性病变与良性病变的FDG摄取有明显的差异，多数研究是以SUV≥2.5作为恶性的判断标准，其灵敏度、特异度分别为91.7%-100%和58.3%-89.7%[7]。也有研究报道以SUV≥3.8为恶性的诊断标准，灵敏度、特异度均为81%[5]。以SUV值作为良恶性的鉴别指标，其临界值尚无统一标准。
    为了提高PET/CT诊断的特异性，目前在两个方面进行探讨: （1）应用反映蛋白质合成的氨基酸作为示踪剂，如11C标记的蛋氨酸，这主要考虑到炎症组织多为不再具有分裂能力的成熟性终末细胞，因而蛋白代谢率低，而肿瘤细胞内蛋白代谢可能较高，但初步研究显示11C标记的蛋氨酸较FDG未能提高诊断特异性，两种核素显像有明显正相关性[8]。（2）动态检测肺内病变对FDG的摄取程度，理论上推测肿瘤细胞内FDG随时间延长呈持续增高，而炎症细胞则可能随时间延长对FDG的摄取减少[9]。Zhuang等[10]对人体外周血单核细胞、动物移植肿瘤模型和76例有肺内结节患者进行了一系列试验。在静脉注射FDG后45分钟和90分钟两个时点分别采集数据重建图像，在经病理证实的恶性肿瘤中，FDG随时间延长而呈进行性增高，而在良性病变中FDG摄取随时间延长而减少。试验还观察到放疗引起的炎性病变中的FDG摄取随时间延长保持稳定。这些结果在体外细胞试验和动物模型中都得以证实。

4.PET/CT在肺癌TNM分期中的应用
    原发性肺癌一旦诊断明确，进行肿瘤临床分期则至关重要。通常认为没有或只有肺门淋巴结转移（N0-N1）的早期病变以手术切除为首选并有潜在的外科治愈可能，若有同侧纵隔淋巴结转移（N2），需要在诱导治疗后再给予局部治疗（如手术、放疗或手术+放疗），然后再给予辅助性化疗。有对侧纵隔的淋巴结转移（N3）时则不再主张手术治疗，而以姑息性的放疗和化疗为主。意义为：（1）明确原发肿瘤侵犯范围，有无肺内（外）转移，判断手术可切除性，制定合理的治疗方案；（2）采用国际统一的1997年UICC制订的肺癌TNM分期标准，使评估不同治疗方案的疗效具有可比性，有利于国际间治疗的规范化；（3）对病人预后作出明确的判断。
    传统的判定不正常淋巴结的标准是最短径大于1cm，但CT上很大一部分肿大的淋巴结不一定是肿瘤转移，而正常大小的淋巴结却可能有肿瘤转移。尽管有研究显示恶性度可能随淋巴结增大而增加，但有1/3最短径在2-4cm的淋巴结病理证实没有转移。近年来的多项前瞻性研究显示PET对NSCLC的纵隔淋巴结分期优于CT，PET的灵敏度、特异度、精确度分别为71%-91%、86%-94%、80%-87% ，而CT的相应值分别为52%-75%、66%-79%、65%-76%[9] 。
    4.1 原发肿瘤分期（T分期）　
    在PET/CT 中，示踪剂高摄取所在的解剖位置也被清楚显示出来，在鉴别病变的良恶性方面具有优势。PET/CT根据CT的解剖信息评价肺癌对胸壁、周围血管支气管及纵隔的侵犯；当CT图像上肿瘤在纵隔与其他结构融合，或肿瘤由于肺不张或胸膜渗出与正常组织分界不清时，结合PET提供的生物学信息可提高对T分期的准确性。Lardinois等[11]报道40例非小细胞肺癌（NSCLC）患者病灶用PET/CT诊断准确率为88%，优于单独的CT、单独的PET以及PET和CT联合诊断，分期不准确的比例PET/CT只有2%；另外PET/CT对胸壁和纵隔受侵犯情况的检测也优于其他三种方法。Antoch等[12]的研究结果也同样显示PET/CT对肺癌T分期的评价比单独的PET或CT更精确，PET/CT准确分期16例患者中的15例，而单独的PET或CT均仅准确分期12例。
    4.2 淋巴结分期（N分期）　
    肺癌有否淋巴结转移对诊断、治疗和患者的预后至关重要，准确的分期可以避免不必要的治疗，达到减少医疗费用，延长生存期和提高生活质量的目的。对于淋巴结诊断，若纵隔淋巴结转移表现为巨块型或多发性转移者，N分期诊断并不困难。但若淋巴结转移为单个或小淋巴结或转移的淋巴结是位于肺门还是纵隔，以及在一些病理条件下，淋巴结所处的位置会受到肺内病变影响时， PET/CT有较大的帮助。UICC公布的肺癌TNM分期对手术方案的制订具有重要价值。肿瘤转移至同侧肺门为N1期，转移至同侧纵隔内为N2期。对T1M0患者来说，N1、N2的确定分别为肿瘤Ⅱa、Ⅲa期，两者的治疗方案不同，对患者预后的影响也有很大差异。PET/CT可以对淋巴结进行精确定位，提高对N1和N2的分辨力，使其对淋巴结的分期更准确。Cohade等[13]报道，应用18F-FDG PET/CT可以鉴别锁骨上区的脂肪、肌肉及心脏外的脂肪（误认为是纵隔淋巴结转移）。347例患者359次PET/CT显像发现有49例（14.1%）锁骨上区有异常FDG摄取，其中14例（4.0%）CT显示为脂肪组织引起的FDG摄取，其SUV与转移淋巴结的SUV无显著性差异。赵春雷等[14]将73例经病理检查证实的NSCLC患者行18F FDG PET/CT显像，结果：在总体分期准确性上，18F-FDG PET/CT优于CT、18F-FDG PET（P均<0.001）及视觉融合分期（P=0.001）。29例患者获得N亚分期证实，在N亚分期准确性上， 18F-FDG PET/CT优于CT（P=0.001），与18F-FDG PET及视觉融合分期相比没有明显差别（P=0.125，0.219），但18F-FDG PET/CT与18F-FDG PET和视觉融合相比分别在5例及4例患者中准确定位。
    4.3 远处转移（M分期）
    肺癌容易较早发生转移，主要途径是通过淋巴道和血行转移。PET/CT一次检查即可完成全身两种成像，两种成像互相印证可早期发现诊断肺癌肺内（外）及肾上腺、骨骼、颅脑等全身远处转移，明确肿瘤的M分期，明显优于常规的分段检查技术。Hany等[15]对53例肺癌患者进行PET/CT扫描后，除原发灶共发现287处信号异常区域。单纯PET共发现221处病变，对137处病变考虑为转移，40处考虑为炎症，44处考虑为其他病变，其中123处为真阳性，6处假阳性，84处真阴性，敏感性为90%，特异性为93%。而PET/CT则发现254处病变，135处为真阳性，1处假阳性，3处假阴性，115处真阴性，敏感性为98%，特异性为99%。由此可见，单纯的结构和功能成像都各自有不足，结合起来的诊断更加接近病理诊断结果。

5.PET/CT的优点
    关于PET/CT对肺癌TNM分期与CT的分期比较，国外已有相关报道[16，17，18]，认为PET-CT明显优于单独PET或单独CT分期。T分期的PET/CT主要依靠能提供精细解剖结构的CT和反映肿瘤的代谢情况的PET，在鉴别肺部病变的良恶性有优势，PET/CT根据CT的解剖信息可以评价肺癌对胸壁、周围血管支气管及纵隔的侵犯，又结合PET提供的生物学信息提高了对T分期的准确性。研究表明对肿瘤原发病灶，整合性PET/CT诊断正确率为90％以上。在N分期中，PET/CT可以对淋巴结进行精确定位，提高对N1和N2的分辨力，使其对淋巴结的分期更准确。PET全身显像是发现肺癌胸外转移的一种很有效的方法，在M分期中可以较容易发现肺外转移[19]。当肺癌与肺内炎症、结核等同时存在时，肺门、纵隔淋巴结可呈假阳性。所以有人认为，如果PET/CT检查阴性，可不必再做有创性纵隔镜淋巴结检查；但如果检查阳性时，最好再做纵隔镜检查，以排除过高分期的可能。
    6.PET/CT的不足之处
    PET/CT图像融合一个没有解决的重要问题是呼吸动度对融合图像的影响。呼吸门控用于PET扫描原则上是可以的，但因其大大增加了扫描时间而使这一方法在临床上并不切实可行。在哪种呼吸状态下CT和PET图像能最佳吻合仍是目前尚待解决的问题。正常脑组织葡萄糖呈高代谢，PET检测脑内转移的灵敏度低，PET不太适合检测脑内的转移。对肺癌怀疑有脑转移患者，脑部PET显像建议在全身检查结束后进行，这样可提高脑转移灶的检出率。有些学者[20]认为延迟显像、11C-Choline、11C-MET对脑转移诊断可能有帮助，宜进一步研究，对高度怀疑脑转移而PET(或PET/CT)检查阴性者，建议增强MRI检查，MRI被认为是脑内转移灶诊断的最佳方法。
    7.展望
    PET/CT是将解剖信息与生化信息融合为一体的崭新的核医学影像诊断技术，能够同机完成对于生化代谢和解剖结构病变的诊断，极大提高了临床诊断水平。资料表明PET/CT在肺癌诊断和分期、疗效观察、治疗决策的影响及放疗计划的制订中优于单独的PET或CT，但其作为一种新技术，也有需要完善改进之处。如PET 本身的校正并无明显的改进，仍需要对PET进行复杂的线性、能量和均匀性校正。PET和CT不能同时进行扫描，且扫描检查时间不同。呼吸运动和造影剂的使用对PET/CT可引起一定伪影，这都影响了融合成像的准确性。在应用过程中需引起重视。相信随着技术的不断发展，PET/CT将更加完善。