PSMA作为前列腺癌症的生物标靶

PSMA是II型跨膜蛋白，其由19个细胞内部氨基酸，24个跨膜氨基酸和707个细胞外氨基酸组成。PSMA在正常组织中的表达和定位与细胞质以及前列腺导管周围顶端的上皮细胞相关，与神经内分泌或基质细胞无关。发育不良或者癌变的组织中，PSMA则会从顶膜转移到导管的腔表面，且向非雄激素依赖性前列腺癌的转变的肿瘤组织中有更高的PSMA的表达。

另外，PSMA在前列腺癌之外的肿瘤组织或新生血管组织中也有表达，并且在使用PSMA-PET对前列腺癌患者进行分期或再分期的检查时也偶有发现PSMA在不同癌症类型中的表达。PSMA由两个单体，3个基团（细胞内、跨膜氨基酸和、细胞外氨基酸）组成，当有配体（例如小分子拮抗剂或特异性抗体）与PSMA结合后，细胞会发生内吞反应，这时PMAS或者会保留在溶酶体中，或者会被释放到细胞质中。

基于以下生物学特性使PSMA成为前列腺癌分子成像的理想靶点：（1）在前列腺癌细胞中的表达是正常细胞的100至1000倍；（2）在癌症晚期和抗雄性激素治疗的癌细胞中的表达更高，一些研究表明PSMA在癌细胞中的表达随着肿瘤分级的升高而升高；（3）由于PSMA由细胞内和外的基团组成，外部基团可以连接含有不同功能的配体，内部基团含有内吞反应的功能因子，可以启动细胞内吞反应和细胞液内生化循环，从而增加放射性示踪剂在细胞内部的聚集，改善成像或疗效。这些特征使PSMA成为了一个非常有发展潜力的生物标靶，尤其是在开发小分子放射性药物方面（PSMA抑制剂），这样的小分子药物通常具有从血液中洗脱速度快、周围正常组织摄取率低等特点。

从上世纪80年代开始，就陆续出现以核医学成像为目的，靶向PSMA细胞内或外部基团的一些小分子标记物的研究。目前为止，通过美国FDA批准进入临床使用。另外，对于PSMA配体的研究也一直处于白热化状态。其中，PSMA的抑制剂主要分为3大类：磷基（包括膦酸盐，磷酸盐和氨基磷酸盐）、硫醇基和尿素基。123I、99mTc、18F、111In和68Ga都可用来标记PSMA的小分子抑制剂。其中，68Ga标记的Glu-NH-CO-NH-Lys（Ahx）-HBED-CC（68Ga-PSMA-HBED-CC）从2012年由Eder等介绍入大众视野成为当今最热门的PET显像剂。

2015 年另一种68Ga标记的PSMA配体，EuK-Subkff-68Ga-DOTAGA[68Ga-PSMA，Imaging&Therapy，（I&T）也问世了，因为这种小分子配体也可用177Lu和111In标记，所以可作为诊疗一体化的药物用于临床。其中，68Ga作为显像剂、111In作为外科手术引导标记物、177Lu作为放疗药物被广泛应用于临床。

另外，使用18F对PSMA的配体进行标记是未来此类药物发展的趋势。因为，由回旋加速器生产的18F产量要比由发生器洗脱的68Ga大很多，可以接受更大的检查量，且18F的显像更优，对显像剂量的管理也更方便。但是目前针对18F标记的PSMA配体的研究不多，需要进一步的基础及临床试验来支持。MRI是检测前列腺癌的首选成像技术，当活检结果不理想或者临床诊断不确定时使用MRI对前列腺包囊突破或精囊受累的情况进行分期。

原发性前列腺癌分期

对原发性前列腺癌分期主要目的是寻找首发转移，如淋巴结、骨或者其他内脏。低风险级别的前列腺癌转移扩散的可能性很小，因此，目前指南建议针对中度到高风险的前列腺癌进行分期检查。CT或MRI主要用来评估淋巴结和内脏转移，而骨闪烁扫描则用于排查骨转移。且分期对进一步的治疗选择有相当重要的影响，精确的分期有助于做出最适合的治疗选择。CT或MRI评估淋巴结的转移是以形态学为基础的，且对于转移的和正常的淋巴结的鉴别主要是以淋巴结大小为依据。然而，前列腺癌中80%的转移性淋巴结小于8mm，故使用形态学成像无法检测到。虽然DWI有助于MRI区分转移淋巴结和正常淋巴结，却无法鉴别恶性和良性淋巴结。

随着PET成像的引入且与CT或MRI的结合，添加了额外的细胞代谢信息，从而提高了恶性、小淋巴结转移的检出率。几种不同的PET示踪剂，包括18F-氟脱氧葡萄糖，11C-胆碱，18F-胆碱，18F-氟胆碱和11C-乙酸等已经在前列腺癌患者中进行了研究。研究表明这些示踪剂在检测淋巴结转移时，虽然具有很高的特异度（约95%），但敏感度只有35%~50%。基于PSMA的PET很大程度上提高了对淋巴结转移检测的敏感度（约66%），特异度为98%~99%，且分级越高PSMA-PET的效果越好。因此，68Ga-PSMA-PET联合CT或MRI可以在一次检查中完成对肿瘤的淋巴结受累、骨转移和器官转移的分期，并改进治疗计划。目前对PSMA配体相关研究的数据仍然非常有限，需要进一步研究才能得出可靠的结论。