PET-CT-CT在肿瘤放疗中的应用

一、肿瘤放疗历史、地位和主要进展 

   自1895年伦琴发现X射线以来，人们利用放射线治疗肿瘤的历史已有100余年。所谓肿瘤放射治疗是通过放射线的电离辐射作用对良恶性肿瘤治疗的一门临床学科。由于放射线一旦进入人体，其电离辐射作用将永远的存在，因而目前放射治疗绝大多数还是用于恶性肿瘤的治疗。
    放射治疗在恶性肿瘤治疗中占有重要地位，据世界卫生组织发布的1999年世界范围内恶性肿瘤治疗状况的报告，现有恶性肿瘤中，约45%的病人可以通过现有三种主要手段（手术，放射治疗和化疗）的治疗取得治愈，其中18%是通过放射治疗而取得成功的。据流行病学资料显示：60%-70%病人在其治疗的不同时期将接受不同目的（根治或姑息性）的放射治疗。尽管近年来生物治疗等学科发展迅速，然而放射治疗是目前以及未来一段时间内恶性肿瘤治疗重要的局部治疗手段之一。
    以放疗为首选治疗的肿瘤有：鼻咽癌、颜面部皮肤癌、扁桃体癌、口腔癌、喉咽癌等；次选的肿瘤：肺癌、食管癌。按照肿瘤对放射线敏感性，实体瘤可分为：高度敏感：精原细胞瘤、白血病、恶性淋巴瘤；中度敏感：基底细胞癌、大多数实体瘤的鳞癌；不敏感：大部分脑肿瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤及恶性黑色素瘤。
    肿瘤放射治疗用于临床以来已取得了长足的进步，特别是随着医学影像和计算机技术的发展，近年来其技术发展更为明显。从设备和放疗技术发展看：放疗可被分为初期阶段、物理剂量分布（20年代）、深部X线治疗机（40年代）、60Co治疗机（50年代）、加速器治疗机（70年代）、精确放疗（90年代）和图像引导下的肿瘤放疗（近年）等阶段。
    放疗进展的临床表现之一：作为主要的局部治疗性手段，放疗愈来愈多被强调参与到实体瘤的综合治疗之中。其治疗目的包括：1）进一步提高疗效仍较差的肿瘤疗效，如肺癌、食管癌、中晚期的鼻咽癌和乳腺癌等。如非小细胞肺癌经过三维适形放疗提高了肿瘤区域放疗剂量，进而显著提高了肿瘤局部控制生存率，使局部晚期患者的2年生存率由常规治疗的20%提高到40%左右；2）提高患者生存质量：即对于预后较好肿瘤，经治疗后患者不仅能获得长期生存，而且活得好：如早期乳腺和鼻咽癌、肛门和膀胱癌等。如I期鼻咽癌采用先进的放射治疗技术，如束流调强放射治疗（IMRT），患者的5年生存率仍可达到90%以上，但放射线所造成的患者的正常组织损伤显著降低，50%病人存活期内不出现任何口干症状。
    放疗进展的另一突出表现为治疗技术进展。目前放疗已进入“三精”时代：即精确定位，精确设计，精确实施。放疗技术之所以能取得显著进步主要依赖于计算机和影像学技术的发展。在影像学对放疗贡献中，PET-CT起到非常重要的作用。

    二、PET-CT在肿瘤放射治疗中的应用

    PET-CT是一种新型发展迅速的能检测肿瘤和正常组织代谢差异的功能性影像学技术，可以被应用于肿瘤诊断、治疗和随访等整个临床过程。由于肿瘤放射治疗需要借助于医学影像进行肿瘤定位，计划的设计和实施等，而PET-CT又能提供反映肿瘤代谢等生物学信息，这有可能提供一个纽带将放射治疗手段的方法这一物理技术与其所需要解决肿瘤临床的生物问题关联起来，从而有望进一步提高肿瘤放射治疗效果。

    一）PET-CT在肿瘤放射治疗中的应用

    1、肿瘤病变范围的精确确定 其意义包括两个方面：1）提高临床分期准确性：根据PET-CT所提供的信息有利于提高患者治疗前的临床分期准确性，从而有利于临床上为患者制定出正确的治疗总体策略。如资料显示，应用PET-CT后，能使30-40%头颈、肺部肿瘤治疗策略需要做相应调整，避免患者过度或不足的治疗。2）提高了放射治疗范围的准确性：临床上若希望提高放疗疗效，首先需要精确确立肿瘤侵犯和累及部位和所需要照射的肿瘤范围。CT，MRI和B超等影像学手段，固然对一些肿瘤从某些程度上显示了肿瘤范围，但离精确放疗的靶区精确设置要求相差甚远。PET-CT有利于发现潜在的远处转移肿瘤病灶、相应淋巴引流区域有无淋巴结转移、区别术后改变中有无肿瘤病灶、伴有肺不张或阻塞性炎症时的肿瘤范围的确定和用于定量显示活动器官中肿瘤大小等问题。
    2、鉴别肿瘤放疗后残留或复发 目前常用放射线多为低LET射线，肿瘤细胞接受该类射线放射后的死亡形式多为增殖性死亡，即肿瘤细胞在增殖生长过程中，才表现出肿瘤细胞放射性损伤而死亡，因此在放疗后一段时间内即使细胞形态学完整的，肿瘤细胞并非具有无限增殖的活性，因而放疗结束时和结束后近期肿瘤细胞是否具有活性则不能通过活检等病理学检查来完成，PET-CT可能是判断肿瘤放疗后是否存在肿瘤细胞增殖活性的重要工具。资料显示：PET-CT在应用于头颈肿瘤放疗后是否存在肿瘤细胞残留有重要临床价值。资料同样显示：PET-CT在鉴别肿瘤复发和放疗后改变同样具有一定价值。但是，PET-CT在鉴别肿瘤放疗后残留和复发的临床价值随着不同部位，其临床意义不尽相同，非小细胞肺癌一线治疗疗效甚差，因而复发灶的早期诊断并不象头颈肿瘤那样能显著提高生存疗效。
    3、放疗效应的预测 此为PET-CT放疗临床应用另一主要方向。在淋巴瘤中已见此类研究报道，但各组样本数量均较小，其确切临床价值有待于进一步临床研究。对于IIIa(N2)非小细胞肺癌患者，文献资料显示经过诱导化放疗+手术的综合性治疗中，诱导化放疗肿瘤能取得病理完全缓解者，5年生存率显著优于诱导治疗后有病理残留者。因此，应用PET-CT若能了解非小细胞肺癌对诱导治疗的有效性，将显著提高患者综合性治疗特异性，从而提高治疗的效果。
    4、预后的判断 对于非小细胞肺癌，恶性淋巴瘤和软组织肿瘤等，PET-CT是判断其预后的重要指标。在非小细胞肺癌方面，一项系统性分析显示PET-CT有重要提示预后的价值，尤其是对于初治的患者价值优于复发的患者。
    5、放疗后损伤的预测 近年来，放射生物学研究认为：正常组织和（或）器官放射性损伤的基本机制是放疗后损伤修复平衡被破坏、损伤修复信息不断释放、众多细胞和细胞因子参与的动态过程，是能被阻断和抑制的过程，因而若能有方法能早期预测放射性损伤将对治疗放射性损伤有重要临床意义。PET-CT被认为是一非常有潜在应用价值的方法。然而，目前该项研究尚处起步阶段，尚需要有大量临床资料支持。
    6、活体内肿瘤生物学行为研究 过去肿瘤生物学行为研究主要依赖于对离体肿瘤进行分子生物学研究，希望发现一些特异性分子生物学改变来预测肿瘤发生发展的规律。然而离开了宿主环境的离体肿瘤分子生物学研究对临床工作指导非常有限。在肿瘤放疗中，通过PET-CT目前能或希望能获得瘤体内肿瘤细胞数量及空间分布、增殖行为快慢差异及分布和乏氧细胞数量及分布等生物学信息，从而勾画出生物靶区，并予以不均匀照射，达到生物适形放疗目的。同时，通过PET-CT能获得肿瘤内新生血管状态信息，以预测哪些病人适合于以局部治疗为主的综合性治疗，从而使治疗达到个体化。

二）PET-CT在肿瘤放疗中存在的问题

    现有的资料显示：PET-CT在肿瘤放射治疗中占有重要地位。然而，现代的精确放疗对PET-CT的临床应用提出了更高的要求，因此，PET-CT图像在应用于肿瘤放疗临床时应注意以下的问题：
    1、PET-CT图像与其它图像的登记和融合：由于PET-CT能提供丰富的有关于肿瘤放疗计划设计所需要的信息，因此需要将PET-CT信息融入到肿瘤放疗计划设计系统内。尽管目前有PET-CT/CT的专用机器能实现PET-CT与CT图像的硬件融合，而且，硬件融合较两个机器分别采集到的PET-CT与CT图像，再在放射治疗计划工作站（TPS）内进行软件融合有诸多的优势。但，在放疗临床上，我们仍将经常遇到PET-CT图像与CT模拟定位的CT图像在TPS内进行异机软件融合的情况。原因：a）在PET-CT图像上尚无法进行剂量的计算；b）放疗科医生勾画靶区耗时长，劳动强度大，若将这些工作全部放在PET-CT/CT的核医学科工作站上，将造成两科医生在使用设备资源上的矛盾；c）用于设计放疗计划的CT图像需要定期QA/QC，由放疗科工作人员在核医学科的CT机器进行这些QA/QC工作将造成工作的不方便性；d）在核医学工作站上勾画的靶区尚无法通过DICOM RT格式将PET-CT/CT图像一起传出到放疗科的计划工作站内；f）在一些肿瘤上，PET-CT与CT所勾画的靶区存在互补关系而非包含关系，因此为精确勾画靶区两种图像均需要。
    如何保证PET-CT与CT图像在TPS内进行软件融合的准确性？
    首先需要了解PET-CT图像所形成的空间变形和误差到底有多大？Karger等利用自制的体模进行了CT,MRI和PET-CT等多种图像所产生的变形和误差的定量研究。通过对体模所设计的参考物实际大小的物理测定和通过图像采集所显示体模内参照物大小的比较。结果显示：各种图像所测定的误差 PET-CT为1.1± 0.5 mm 到2.4 ± 0.3，MRI为0.7±0.2 mm 到1.4±0.5mm，CT为0.4±0.2 mm。结果提示：PET-CT与CT和MRI一样由图像的变形产生的误差是属于临床可以接受范围之内的。
    其次，需要了解PET-CT与CT登记融合的误差有多大？目前，在放疗科的TPS内将PET-CT与CT登记融合方法包括：1）利用外界植入在不同影像的标记作为参照物；2）利用被融合对象中解剖结构作为参照物；3）根据两种图像所提供的体素进行体积融合。Lavelya WC 等利用外界植入物和内在解剖结构作为参照物的两种融合方法，在刚性体模中进行了融合误差的分析试验。结果：PET-CT与CT融合误差均在2mm以内。然而，胸腔存在着随呼吸而变形的状况存在，这是否会影响到登记融合准确性？如何降低胸腔部位PET-CT与CT融合的误差，笔者单位正在进行一些相关的研究。
    由于涉及到PET-CT图像将要与CT模拟定位机的CT图像融合，PET-CT/CT扫描时的应具备与CT模拟时相类似的外在条件。如：a）保持相同体位，应用相同的固定装置；b）床面应为平板；c）PET-CT/CT房间内应具有激光定位系统；d）体表需要有能在PET-CT图像上显示的标记系统作为TPS内PET-CT与CT融合的参考。
    2、PET-CT图像中肿瘤大小客观定量的显示
    PET-CT为恶性肿瘤放射治疗计划设计提供了非常丰富的信息，然而，PET-CT图像所显示的肿瘤大小在不同显像的灰度条件下，临床表现差异非常之大。而，放射治疗作为局部治疗手段，因此在设计放疗计划要非常准确了解肿瘤实际大小和所处的位置，这样才能精确确定肿瘤靶区。因此，应用什么客观手段来显示出肿瘤实际大小和所处的位置是PET-CT图像参与放疗靶区设定前所必须要解决的问题。
    为解决上述问题，不少研究者尝试应用半定量指标来进行半定量的分析。半定量指标主要有两类：a）示踪剂的标准摄取值（SUV）；b）肿瘤组织与正常组织摄取的比值。
    在PET-CT图像半定量分析中，使用最多仍为SUV。Black等开展了探索SUV在精确确定肿瘤体积大小中价值的体模实验。应用了不同大小的肿瘤假体和假体内注射了不同剂量的18F-FDG。结果显示一定的SUV阈值能反映肿瘤实际大小，而且该阈值高低与肿瘤的本底18F-FDG摄取值高低密切相关。但该研究仅仅作了体模实验，尚未见临床肿瘤的验证资料。但SUV可能是一重要的半定量分析指标。
    但是，必须看到临床在应用SUV作为量化指标时尚存在一定问题。如：设备的硬件条件，衰减校正，所勾画的感兴趣的区域方法和大小等均会影响到它的临床应用的准确性。
    3、敏感性和特异性高的分子显像的开发和利用：
    尽管PET-CT已显示出在肿瘤放疗计划设计中存在重要价值，但，现有的PET-CT图像分辨率较CT/MRI比仍较低。因此，现有的PET-CT图像尚难准确确定肿瘤的边界，所获得肿瘤内乏氧，肿瘤细胞增殖状态等生物学信息空间分布显示不能令人满意。这些为放射治疗临床应用PET-CT图像信息带来了诸多的不确定性因素。
根据，肿瘤分子生物学和肿瘤临床生物学研究进展，开发敏感性、特异性高的示踪剂将显得尤其重要。
    4、PET-CT的硬件要求目前PET-CT图像采集仍为步进式，采集速度相对仍较馒。病人治疗过程中常需要进行体位的固定，因而临床上需要PET-CT有较大孔径，以满足临床病人定位带固定装置的需要。另外图相分辩率较CT和MRI显著差，仍需要进一步改进。
    结束语：a）近年来，放射治疗技术的显著进步为提高恶性肿瘤放疗疗效提供可能；b）PET-CT有助于肿瘤几何靶区精确确定；c）PET-CT具有提供肿瘤活体生物学信息的潜力，为放射治疗个体化设计提供可能；d）PET-CT放疗临床应用为PET-CT提出了更高的软件和硬件的要求。