常听说，很多肿瘤患者的家庭成员也患有肿瘤。为什么有些肿瘤具有家族聚集性？肿瘤会不会遗传？

      其实遗传下来的不是肿瘤本身，而是肿瘤相关风险基因。一旦明确携带肿瘤易感基因，个体的患癌风险就会大大提升。多数遗传性肿瘤综合征遵循孟德尔常染色体显性遗传规律，有50%的概率会遗传给下一代，增加子女患癌风险。遗传性肿瘤综合征占所有恶性肿瘤的约5～10%，Lynch综合征便是最常见的遗传性肿瘤综合征之一。

Lynch综合征的致病原因及遗传特征  

      Lynch综合征是由于DNA错配修复（MMR）基因发生种系突变所致，突变通常发生在MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因中。MMR基因突变导致错配修复功能下降或丧失，使细胞在增殖过程中的DNA错配不能修复，随着异常细胞继续分裂，累积的错误可导致不受控制的细胞生长，甚至发展为癌症。

这些突变基因呈常染色体显性遗传，可遗传给下一代。每个人都有两个分别来自父母双方的与Lynch相关的基因拷贝，当遗传了一个等位基因突变时，其仍有一个正常的拷贝，癌症风险增加；只有当第二次突变影响到正常工作的基因拷贝时，癌症就会发生。第二种突变不会出现在全身，只会出现在癌症组织中。

      据估计，每300人中就有1个为Lynch综合征相关的基因突变的携带者。数据显示，Lynch综合征患者其一生中发生多种类型癌症风险增加，特别是结直肠癌、女性子宫内膜癌与卵巢癌，约3~5%的结直肠癌病例和2~3%的子宫内膜癌病例被认为是由Lynch综合征引起。

罹患癌症的种类和风险程度取决于突变的基因，具体如下：

Lynch综合征的筛查诊断流程 

      Lynch综合征可以在阿姆斯特丹II或者修订的Bethesda指南的基础上进行筛查，并在基因水平上进行诊断。

      2004年NCI修订的Bethesda标准是目前Lynch综合征最重要的临床筛查标准，具体内容如下：

（1）50岁以下的结直肠癌患者；

（2）任何年龄诊断的同时和异时性多原发CRC及HNPCC相关肿瘤(包括CRC、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管及肾盂癌、胆管癌、脑肿瘤、皮脂腺瘤和角化棘皮瘤)；

（3）60岁以下MSI-H CRC、组织学诊断发现有肿瘤浸润淋巴细胞、Crohn's病样淋巴细胞增生、黏液癌/印戒细胞癌或髓样癌；

（4）1个或1个以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤且有一个肿瘤发生于50岁前；

（5）任何年龄2个或2个以上一级或二级亲属发生HNPCC相关肿瘤。

       只要患者符合该标准中的任意一条, 就应进行MSI检查和错配修复蛋白的免疫组织化学分析。

Lynch综合征的定义仍在不断发展，即使修订后的Bethesda指南与家族史不完全匹配，一个人仍可能患有Lynch综合征。NCCN指南建议所有的结直肠癌病人都行MMR或MSI筛查。

      在这里要提一种Lynch样综合征：是指具有MSI-H，IHC显示MMR蛋白缺失（在没有MLH1甲基化的情况下），但是胚系检测未见MMR基因突变的病例，约占临床怀疑Lynch综合征的60~70%。这类患者发病年龄略高，多位于右半结肠，肠癌及肠外肿瘤发生率均低于经典林奇。文献中对于lynch样综合征有许多不同解释，可能由于目前技术尚未能检测出MMR基因的某些胚系突变，例如在内含子序列或启动子序列的突变；其次还有的认为除了MMR胚系突变外还存在其他机制，同样导致MMR基因失活。这部分病例多存在体细胞MMR双等位基因突变。

      MLH1蛋白缺失后应检测BRAF V600E突变或MLH1甲基化。BRAF V600E突变基本可以排除Lynch综合征。新版NCCN指南指出约1%的MLH1缺失的lynch综合征患者伴随BRAFV600E突变。

Lynch综合征的三大检测平台  

IHC检测MMR蛋白

      多用于指导蛋白截断或降解的突变，进而导致该蛋白不表达情况下的筛查；而蛋白抗原性仍存在、全长转录却无功能的点突变，用IHC检测可能产生假的正常表现。由于IHC检测MMR存在一定的假阴性率，建议IHC及MSI联合检测，减少漏诊率。

PCR-毛细管电泳检测MSI状态

      患有Lynch综合征的个体中约90%至95%是MSI-H。然而，由于约5%~10%的Lynch综合征肿瘤未表现出不稳定，因此MSI-H阴性不能完全排除Lynch的诊断可能性。对于临床高度怀疑Lynch综合征的患者，无论MSI结果如何，都应进行MMR基因检测。

NGS平台检测胚系MMR基因

      Lynch综合征可以通过检测血液MMR基因突变进行确诊，目前检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因，医学界正在进行研究以确定与Lynch综合征相关的其他基因。NGS检测应当包括点突变，基因缺失和重排。      

      目前，NCCN已经针对常见的遗传性肿瘤如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌提出了相关的风险评估与管理指南，对于家族中有肿瘤病史的人群来说尤为重要。目前可以通过分析个人患病史、家族史、生活习惯等信息，辅以诸如肿瘤微卫星不稳定性（MSI）、BRCA等基因检测技术，帮助高危人群了解自身患癌风险，正确认识肿瘤危险因素，以达到降低患癌风险的目的。