中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南（2020年版）

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一、指南制订背景

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡和脱失而导致的以关节疼痛为主要症状的退行性疾病，常累及膝关节、髋关节、脊柱和手等部位；其病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜炎症、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩等。好发于中老年人，65岁及以上人群中超过半数者罹患OA^[1]。中国健康与养老追踪调查研究（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）的结果显示，我国45岁及以上人群中仅症状性膝关节OA的患病率就高达8.1%^[2]。疼痛严重影响患者生活质量，甚至间接增加心血管事件的发生率及全因死亡率^[3,4,5]。疼痛作为OA最主要的症状，已成为骨骼肌肉系统疾病负担的主要来源之一^[6]，尤其我国膝关节OA的疾病负担较重^[7]。因此，科学有效地管理OA疼痛对缓解疼痛症状、降低疾病负担、提高生活质量至关重要。

OA疼痛属慢性疼痛，包括外周感受性疼痛和中枢敏化性疼痛^[8]。外周水平的痛觉感受来源于关节组织、外周神经和神经根等，而中枢水平的痛觉感受来源于大脑和脊髓。外周感受性疼痛的主要机制为局部炎症介质的释放，现已证实多种炎症因子如白细胞介素-1等参与了OA的疼痛过程^[9]。中枢性疼痛主要机制为中枢敏化^[10]。尽管OA疼痛机制的研究不断深入，疼痛管理的方法也逐渐增多，但具体到每一例患者对不同干预措施的反应存在差异^[11]。有54％的膝关节OA疼痛患者经治疗后仍有持续性中至重度疼痛，且该部分患者更容易出现功能丧失和生活质量降低^[12]。因此，如何实施科学有效的OA疼痛管理依然是临床难题，亟待有一部针对OA疼痛管理的权威性的指南对镇痛方案的选择与实施进行规范和指导。中华医学会骨科学分会关节外科学组和中华骨科杂志编辑部组织专家严格依据指南制订的方法和流程制订了本指南。

二、OA疼痛评估与管理理念

应根据患者的年龄、临床症状和体征以及影像学特点对OA进行诊断^[13]。OA的主要影像学表现包括受累关节非对称性关节间隙狭窄、软骨下骨硬化和（或）囊性变、关节边缘骨赘形成等。常规首选普通X线检查，必要时可行CT检查，如需进一步评估软组织也可考虑选择超声或MR检查^[13]。OA患者的实验室检查一般无特殊，主要用于鉴别诊断^[14]。疼痛是OA的主要症状，是与实际或潜在退变或损伤相关的，包括感觉、情感、认知和社会成分的一种痛苦体验^[15]。疼痛程度会影响干预措施的选择，对其进行量化直接影响疼痛的管理决策。可选择疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）工具对OA疼痛进行评分与分级，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛^[16]。

OA疼痛程度与身体的功能状态和生活质量相关^[17]，而疼痛控制是否理想又与功能障碍程度密切相关^[18]。疼痛持续存在往往意味着OA进展，且会对OA治疗结局产生重要影响^[17,19]。OA疼痛管理以恢复患者的关节功能、提高生活质量及恢复精神状态为目标^[20]。可以通过非药物方法或药物治疗方法来进行管理，不同的干预措施各有利弊，需要权衡以争取最佳的临床效果^[21]。药物使用是常见的OA疼痛管理措施，但药物缓解OA疼痛的长期疗效尚不确定，仍需高质量的研究进一步证实^[22]，同时还应注意长期用药的安全性。应根据疼痛的主要原因和机制选择不同的干预措施^[8]，并遵循阶梯治疗的原则，从最直接的原因开始干预，首先选择高效、低成本的核心治疗方式，在镇痛效果不佳时再逐步增加或调整干预措施。如对肥胖的膝关节OA疼痛患者，早期可以开展运动疗法联合体重管理，部分患者可以实现长期的疼痛缓解和功能改善，若效果不理想再增加药物治疗^[23]。在选择镇痛药物时，应考虑药物的疗效-成本关系以及潜在的利益冲突^[24,25]。当一种或一类干预措施效果不理想时，应考虑多学科及多模式联合镇痛管理，如疼痛科与骨科联合管理、药物治疗结合非药物治疗、心理治疗结合生活方式调整等^[26]。如非药物方法和药物治疗仍然无法缓解OA疼痛，手术治疗是可以考虑的选择，本指南未纳入。

三、OA疼痛管理措施

（一）对OA疼痛患者开展健康教育，内容包括疼痛相关医学知识与患者自我管理等（推荐等级：强推荐；证据等级：C）。

虽然对OA疼痛的直接缓解作用可能不大，但健康教育与自我管理安全且成本低^[27]，同时可以让患者正确了解疼痛、提高治疗依从性，有助于缓解疼痛、改善功能和降低致残率^[28,29]。

（二）对肥胖的OA疼痛患者控制体重，包括饮食管理、调整生活方式等（推荐等级：强推荐；证据等级：A）。

超重[RR=2.45，95% CI（1.88，3.20）]和肥胖[RR=4.55，95%CI（2.90，7.13 ）]是膝关节OA公认的发病危险因素^[30]。例如，身体质量指数（body mass index，BMI）每增加5 kg/m²，膝关节OA的风险增加35%。多部OA临床实践指南推荐体重管理作为髋、膝关节OA的核心治疗方案^[31]，尤其是欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）发布的OA疼痛管理指南和国际骨关节炎研究学会（Osteoarthritis Research Society International，OARSI）发布的OA非手术治疗指南均强推荐对肥胖的OA患者进行体重管理，以利于缓解疼痛和改善功能^[26]。

（三）运动治疗可以有效缓解OA疼痛、改善关节功能，包括有氧运动、肌力训练及关节活动训练等（推荐等级：强推荐；证据等级：A）。

EULAR发布的OA疼痛管理指南和OARSI发布的OA非手术治疗指南均强推荐运动治疗用于管理OA疼痛^[26,32]。2019年欧洲骨质疏松、骨关节炎及肌肉骨骼疾病临床与经济学会（The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis，Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases ，ESCEO）发布的膝关节OA临床管理路径也推荐运动治疗为OA的核心干预措施^[33]。力量训练和有氧运动有利于缓解膝关节OA疼痛，建议运动频率为每周三次，持续8~11周或12~15周^[34]。

（四）物理治疗可有效缓解膝关节OA疼痛症状，包括脉冲超声疗法和干扰电流电刺激疗法等（推荐等级：强推荐；证据等级：B）。

2014年一项发表在OARSI官方期刊的网状Meta分析结果显示，脉冲超声疗法可有效缓解膝关节OA患者疼痛症状并显著改善膝关节功能，且任何一种超声疗法均无明显副作用^[35]。2019年OARSI的OA非手术治疗指南已开始条件性推荐超声疗法治疗OA^[32]。2014年英国国家卫生与临床优化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）的OA指南推荐经皮电刺激疗法作为核心治疗手段的补充疗法用于缓解OA疼痛。2015年另一项发表在OARSI官方期刊的网状Meta分析进一步发现，多种经皮电刺激疗法中干扰电流电刺激疗法对缓解膝关节OA疼痛症状效果最佳^[36]。

（五）外用NSAIDs可作为膝关节OA疼痛的首选治疗药物，尤其适用于合并胃肠疾病、心血管疾病或身体虚弱的患者（推荐等级：强推荐；证据等级：B）。

与口服NSAIDs相比，外用NSAIDs治疗OA疼痛的有效性相近，而胃肠道不良事件显著降低^[37]，但也可能出现局部皮肤轻度不良反应。与安慰剂相比，外用NSAIDs缓解疼痛明显，功能改善更优^[38]。尤其是长期使用时，与口服NSAIDs相比，外用NSAIDs可降低36％的心血管事件风险^[39]。由于其可靠的有效性和较高的安全性，2019年OARSI发布的非手术治疗骨关节炎指南强烈推荐膝关节OA患者外用NSAIDs^[32]，尤其适用于合并有胃肠道疾病和（或）心血管疾病以及年老虚弱的患者。2019年美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）发布的指南强烈推荐膝关节OA患者外用NSAIDs，条件性推荐手OA患者外用NSAIDs^[40]。在外用药物剂型选择方面，外用软膏只有10%~ 20％的药物能透过皮肤进入体内，而经皮贴剂可以通过添加促渗剂的方式提高生物利用度^[41]，同时还具有更好的患者依从性^[42]。有研究显示口服双氯芬酸联合外用双氯芬酸并没有增加系统性不良事件的风险^[43]。《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》建议外用NSAIDs优先于口服NSAIDs，疗效不佳时，中重度疼痛可以外用联合口服NSAIDs^[44]。

（六）OA疼痛症状持续存在或中重度疼痛患者可以口服NSAIDs，包括非选择性NSAIDs和选择性COX2抑制剂，但需警惕胃肠道和心血管不良事件（推荐等级：强推荐；证据等级：B）。

有研究比较常规剂量的双氯芬酸、萘普生、布洛芬以及罗非昔布、塞来昔布和依托考昔等治疗膝、髋关节OA时，发现口服双氯芬酸150 mg/d和依托考昔60 mg/d对疼痛缓解和功能改善的效果最佳^[45]；双氯芬酸150 mg/d相比塞来昔布200 mg/d、萘普生1 000 mg/d、布洛芬2 400 mg/d更有效，而与依托考昔60 mg/d疗效相当^[46]。另外一项研究发现口服NSAIDs与阿片类药物的镇痛效果相当^[47]。2019年OARSI发布的非手术治疗OA指南有条件地推荐无合并症及有广泛性疼痛和（或）抑郁的膝关节、髋关节和多关节OA患者使用口服NSAIDs^[32]。但口服NSAIDs的胃肠道和心血管不良事件发生率较高^[48]，临床决策时应考虑个体化，充分评估风险与获益^[49]，并注意监测用药安全。胃肠道反应风险高的患者如需口服NSAIDs，建议使用选择性COX2抑制剂或非选择性NSAIDs联合质子泵抑制剂。而心血管风险较高的患者及身体虚弱的患者，不建议将口服NSAIDs作为首选药物。

（七）不推荐阿片类药物（含曲马多）作为缓解OA患者疼痛的一线药物（推荐等级：不推荐；证据等级：B）。

在有效性方面，阿片类药物缓解疼痛和改善功能作用与安慰剂对照优越性有限^[50]。在安全性方面，口服阿片类药物（速效或缓释剂型）可能会增加胃肠道不良事件以及中枢神经系统不良事件发生的风险^[51]。也有研究发现阿片类药物与NSAIDs药物缓解疼痛的效果无显著差异，但具有一定的成瘾性和不良反应^[52,53]。2019年OARSI发布的非手术治疗骨关节炎指南强烈反对OA疼痛管理中应用口服或外用阿片类药物^[32]。最新的一项研究发现，在50岁及以上OA人群中，初期给予曲马多镇痛会增加患者的全因死亡率、心肌梗死以及髋部骨折发生的风险^[54,55,56]。因此，不推荐将阿片类药物包括曲马多作为OA疼痛管理的一线药物。

（八）长期、慢性、顽固性全身广泛性疼痛或伴有抑郁的OA疼痛患者可以使用度洛西汀（推荐等级：弱推荐；证据等级：B）。

与塞来昔布、萘普生、布洛芬等治疗OA常用的NSAIDs药物相比，度洛西汀在改善OA患者WOMAC评分方面无显著性差异^[57]。在缓解膝关节OA疼痛及改善功能方面，度洛西汀组优于安慰剂组，但度洛西汀组的不良事件发生率更高^[58,59,60]。因此使用度洛西汀时应考虑安全性问题，主要用于特定患者即长期、慢性、顽固性疼痛或伴有抑郁的患者。

（九）重度疼痛或经治疗后疼痛无缓解甚至持续加重的OA患者，可以关节腔内注射糖皮质激素以短期缓解疼痛，但不宜多次注射（推荐等级：强推荐；证据等级：B）。

与注射安慰剂相比，关节腔注射糖皮质激素可以短期缓解疼痛、改善功能，但对中长期疼痛和功能改善无显著作用^[61]。2019年OARSI的OA非手术治疗指南弱推荐使用关节腔注射糖皮质激素治疗膝关节OA^[32]。一项随机对照试验证实，关节腔反复注射糖皮质激素可加速膝关节OA患者膝软骨量的丢失^[62]。另一项发表在OARSI官方期刊的真实世界研究进一步发现，关节腔注射糖皮质激素特别是反复注射可显著加速膝关节OA的影像学进展^[63]。因此建议同一关节不宜反复注射，注射间隔不应短于4~6个月。

（十）轻中度疼痛或经治疗无缓解甚至持续加重的OA患者，可以关节腔内注射透明质酸（推荐等级：强推荐；证据等级：B）。

目前对关节腔内注射透明质酸，不同OA指南的推荐方向和强度存在差异。如AAOS指南不推荐关节腔内注射透明质酸，2014年OARSI指南认为推荐方向和强度不确定，但2019年更新的OARSI指南已变更为弱推荐，而ACR指南则弱反对。一项治疗膝关节OA的对比研究发现，关节腔内注射透明质酸镇痛效果优于关节腔注射生理盐水，功能改善优于关节腔注射激素或生理盐水，晨僵改善也优于关节腔注射生理盐水^[64]。还有研究发现，与注射生理盐水相比，关节腔内透明质酸注射可以改善4~26周疼痛及功能，未增加不良事件的发生率^[65]。关节腔内注射透明质酸在一定程度上会减少NSAIDs的使用剂量和副作用^[66]，可能是一种有效的干预措施^[67,68]。另有学者认为关节腔注射透明质酸改善疼痛、功能和晨僵的效果不确定^[69]。与注射生理盐水相比，透明质酸并没有增加不良事件的风险^[70,71]，具有较高的安全性^[72]。在经济学评价方面，关节腔内注射透明质酸可延缓关节置换手术的时间，降低医疗费用^[73,74,75]。

（十一）需要长期给药的OA慢性疼痛患者可以口服双醋瑞因镇痛（推荐等级：强推荐；证据等级：C）。

双醋瑞因是白细胞介素-1抑制剂，通过抑制其产生和活性以及后续的作用，抑制软骨降解、促进软骨合成并抑制滑膜炎症，能有效减轻OA疼痛，改善关节功能，还可能延缓OA病程进展。ESCEO推荐双醋瑞因作为OA治疗的一线药物^[76]。有研究发现双醋瑞因从2周起改善OA症状，镇痛效果与NSAIDs相当^[77]。双醋瑞因具有心血管保护作用且无心血管事件风险，可以抑制白细胞介素-1的促动脉粥样硬化作用^[78]。

（十二）不推荐氨基葡萄糖或硫酸软骨素用于OA患者镇痛（推荐等级：不推荐；证据等级：C）。

在治疗膝和髋关节OA的有效性方面，氨基葡萄糖对疼痛或功能缓解的效果并不比安慰剂好^[79,80]。但与安慰剂相比，氨基葡萄糖并没有增加不良事件的发生率^[81]。未见有硫酸软骨素治疗OA疼痛有效证据的文献发表。

（十三）可以合理应用针灸和中药等干预控制OA疼痛（推荐等级：弱推荐；证据等级：D）。

在OA疼痛管理中，针灸的有效性尚存争议^[83]。有研究证实针灸仅仅可以短期缓解膝关节OA疼痛，在缓解髋关节OA疼痛方面效果不明显。当然，也应该注意到针灸治疗具有很好的安全性^[83]。现有关于中药在OA疼痛管理中的研究证据有限^[84,85]。尽管有原始研究报道其有效性，但由于受干预措施异质性、研究设计等因素的影响，目前尚无高质量的证据。

（十四）因持续性疼痛或多关节疼痛而长期服药的OA患者，尤其是伴有心血管或胃肠道疾病时，需要监测治疗的有效性和患者的安全性（推荐等级：强推荐；证据等级：D）。

正在接受疼痛管理的OA患者，多因持续性疼痛需要长期服药，长期用药的安全性问题需要被关注。NICE指南建议，对症状性OA患者，服药期间需要定期随访和监测患者的症状、功能和生活质量，尤其是那些持续性关节疼痛、多关节疼痛以及存在心血管或胃肠道合并症而持续规律用药的患者。我国《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》也指出，OA患者需关注潜在内科疾病风险，用药3个月后根据病情应进行相应的化验和检查^[44]。

四、指南形成

（一）指南制订方法本指南的制订过程符合美国医学科学院（Institution of Medicine，IOM）^[90]、指南研究与评价工具（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）及WHO指南制订手册关于临床实践指南构建的概念与过程框架。严格按照预先的计划书进行，读者可联系作者索要指南的计划书。指南的报告过程参考RIGHT报告规范。

（二）指南发起单位本指南由中华医学会骨科学分会关节外科学组发起并制订，由中华骨科杂志编辑部组织骨科领域的方法学专家提供指南制订方法学和证据评价支持。启动时间为2018年11月21日在厦门举办的中华医学会第二十届骨科学术会议暨第十三届COA国际学术大会，定稿时间为2020年3月23日。

（三）指南使用者和目标应用人群本指南终端使用者：骨科医生、风湿科医生、疼痛科医生、康复科医生、护士等。指南目标人群：有疼痛症状的OA患者。

（四）利益冲突声明所有参与指南制订的成员均对本指南有关的任何利益关系进行了声明，并填写了利益声明表。

（五）临床问题确定与遴选本指南临床问题的形成过程严格按照指南临床问题形成方法进行。指南工作组通过第一轮开放性问卷调查收集了44份问卷共计230个临床问题。对收集到的230个临床问题进行汇总去重后，最终得到59个临床问题。对59个临床问题进行分类，归纳为三个方面：①疼痛的定义及管理目标；②疼痛管理模式及理念；③疼痛管理中具体干预措施。接下来进行第二轮问卷调查，拟对临床问题的重要性进行评估，调研的对象为全国多个省市、不同级别医院的各级别医生。每个临床问题的重要性分为五个等级，即非常重要、比较重要、一般重要、不太重要以及不确定。通过对每个重要性级别进行赋值和汇总，最终将三个方面共59个临床问题进行了重要性排序。由于该轮问题重要性调研后获得的重要性问题数量较多，需要进一步筛选。因此通过第三轮问卷调研再次进行临床问题重要性评估，调研对象为指南制订小组专家及行业内专家。第三轮调查共收集43份问卷，并将此轮的重要性问题与第二轮获得的重要性问题进行比对与讨论。通过面对面讨论，对重要临床问题再次解构、删减和综合，最终确定了14个临床问题纳入本指南。

（六）临床问题解构与证据检索针对纳入的临床问题，按照PICO原则（人群、干预措施、对照、结局指标）进行解构。根据解构的临床问题进行证据检索：①检索数据库包括：Medline、Embase以及Cochrane library；②检索研究类型：优先检索5年内已发表的系统评价、Meta分析及随机对照研究。当最新证据不足或证据水平较低时，检索已发表5年以上的系统评价、Meta分、随机对照研究以及全部队列研究、病理对照研究等；③检索时间为建库至2019年9月30日；④草拟指南正文前对最近发表的证据开展进一步检索，检索时间至2019年12月15日。

（七）证据评价针对系统评价和Meta分析，使用系统评价的方法学质量评价工具（Assessing Methodological Quality of Systematic Reviews，AMSTAR）进行方法学质量评价；针对随机对照试验，使用Cochrane风险偏倚评价工具进行评价；针对观察性研究，使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对相应类型的研究进行方法学质量评价。使用推荐意见分级的评估、制订和评价（Grading of Recommendation Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法对证据体的质量进行评价并对推荐意见进行分级（表1, 表2）。