前言：原计划先「妄议」小卒中的定义，再引申小卒中的溶栓问题。但是，上一篇「纠结的小卒中概念」，已经或多或少提及溶栓的问题，如果再续写，颇似狗尾续貂。

尽管如此，总觉事情没完结，如鲠在喉，不吐不快。再者，鉴于网友发表评议，「时间窗内小卒中治疗，首推溶栓」，该网友可能来自大平台，领导对溶栓推崇备至，但是对于大部分医生来说，断不敢有此调调，「有枣无枣，先打三杆子」，所以就再絮叨絮叨小卒中的溶栓问题。

之所以小卒中溶栓比较纠结，不外乎几个原因：1. 没有直接证据证明溶栓的有效性；2. 总认为小卒中症状轻，预后很好，「too good to treat」；3. 小卒中双抗治疗确实深入人心；4. 担心溶栓的出血风险。

当前，尚无铁一般的证据支持小卒中溶栓，但是多中心前瞻性 RCT 研究 PRISMS 试验已经在路上，值得期待。

那我们就说说小卒中的流行病学、危害性、溶栓的有效性和安全性以及当下权宜之计。

简单的流行病学

小卒中发生率与患病率找不到确切的数据，反正就是高，门、急诊时常有。有人以 NIHSS ≤ 3 分统计，约 50% 缺血性卒中为小卒中；也有人以 NIHSS ≤ 5 分统计，竟然得出类似的结论；又有人统计，发病 ≤ 3 小时的缺血性卒中，小卒中比例为 31%～43%。各家统计不一致，但是总体来说，小卒中占比都很高。

有报道认为，缺血性脑卒中总体溶栓率低于 5%，而小卒中是未接受溶栓的最重要原因。因此，在神经科急诊，小卒中犹如幽灵一般，如影随形不离不弃，时不时地撩拨一下你的神经，让你紧迫之间做出取舍，溶还是不溶！

小卒中的危害性

由于卒中单元和卒中中心建设，人们对脑血管病的认知增加，以及两大国产神药的临床应用等因素，小卒中治疗效果还是不错的，基本能无残疾或少残疾出院。因此，小卒中溶栓看似多此一举。

然而，近年来研究发现，相对于溶栓的患者，未接受溶栓的小卒中患者，大约 1/3 患者三个月结局为残疾（mRS ≥ 2 分）。小卒中的最大问题不在于受损的功能大小，而是早期进展或复发，通常发生于起病后 72 小时以内，尤其是前 12 小时，临床上不少见。

目前，小卒中进展的预测标志物仍然缺乏，常常猝然发生，令患者及家人难以接受。我们常说的「病情可能会加重的」，往往是针对这类患者；进展真的发生时，亦能让家属感觉医生料「病」如神，免除诸多麻烦。

记得有个黑色一周，小卒中三连杀：

患者一，老年男性，以眩晕、言语含糊及面部麻木来诊，没有溶栓予双抗，5～6 小时后出现典型 wallenberg 表现；

患者二，老年男性，后循环 TIA 来急诊，因高龄首诊医师予单抗，其后再发 TIA 予双抗， 过两日再见患者，已经轻偏瘫，原来后来终于「狼来了」，未再缓解，MR 提示桥脑梗死；

患者三，中年男性，因眩晕收住他科，头颅 MR 提示小脑梗死，我上午去会诊， 因已过时间窗未溶栓，常规治疗，下午发现已转至我科，竟然 wallenberg 了。

短时强烈冲击，总是令人印象深刻，从此颇为关注小卒中进展。家属可不管病情加重的原理，他们只会想「刚才还好好的一个人，怎么到了医院就加重了」，让医生很尴尬，也很头痛。

口说无凭，如果临床表现还不足以令人信服，那我们来看看影像学证据。2015 年 Stroke 杂志发表一篇小卒中（NIHSS ≤ 3）研究，采用 MR 观察小卒中发生后基线梗死病灶体积的演变过程，存在三种演变模式：14% 增加、23% 不变和 63% 降低（图 1）。该研究提供了直观的小卒中病灶演进的影像学证据。

图 1. 小卒中梗死病灶演进过程

小卒中溶栓的有效性和安全性

凡事有利可图，才有人去做，小卒中溶栓是否有效呢？截止目前，似乎尚无一项前瞻性研究来探讨这个问题；小卒中溶栓有效的论断，都是基于前瞻性研究的 post-doc 或者回顾性队列分析。证据不够可靠，导致小卒中溶栓被放置于相对禁忌证里。

首先来看 NINDS 研究，小卒中是明确的排除标准。该研究基线 NIHSS 评分是 1～37 分，表明含有小卒中患者，实际上最终纳入 58 例小卒中患者，tPA 组与对照组分别 42 例与 16 例，即所谓 off-label 溶栓，老外做事也不靠谱啊，但也表明，20 年前就已经有医生对小卒中溶栓持有积极看法。

然并卵，post-doc 分析发现，小卒中（NIHSS ≤ 5 分）溶栓未能获得更好的结局，作者归结于病例数太少。tPA 组发生 1 例症状性颅内出血，并因此而死亡；但是两组都没有发生非症状性颅内出血。

再来看 IST-3 研究的 post-doc 分析，106 例小卒中患者（NIHSS ≤ 5 分）发病时间小于 3 小时，tpA 组与对照组各 55 与 51 例，前者 6 个月存活与功能独立比例高于后者（85%：65%；OHS 0～2 分），良好结局没有差异（60%：51%；OHS 0～1 分；图 2），而竟然无一例症状性颅内出血。

图 2. IST-3 研究小卒中预后的 post-doc 分析

韩国人真的在小卒中研究领域贡献颇多。试举一例，2015 年，Bae 发表一项多中心回顾性研究。tpA 组与对照组各 194 与 1190 例。初始数据分析表明，两组患者良好结局没有差异，但是症状性出血增加了 8 倍，尽管发生率只有 4.1%。采用 logistic 与 propensity score matching 分析发现，与未溶栓小卒中（NIHSS ≤ 5 分）患者相比，接受溶栓的患者三个月良好结局比例显著升高，而症状性出血没有统计学差异（p = 0.06），三个月死亡风险亦没有差异。

该研究存在重要的局限性，在于基线数据的不均衡，故采用倾向得分匹配分析，由此可能导致偏移。所以，诚如 X 所言「统计就像任人打扮的小姑娘」，要慎重地信。贵为东亚人，我们泱泱大国竟然没有这方面数据，真不想咱们的脑出血风险类似于韩国人。

小卒中溶栓的 Meta 分析如何，且看 2014 年 JAMA 发表一篇脑卒中溶栓研究，NIHSS 评分 0-4 分卒中患者，溶栓的良好结局比例优于不溶栓患者（68.7%：58.9%），症状性颅内出血风险低至 0.9%。如此高质量的 Meta 数据都认为小卒中溶栓风险很低，不管你信不信，反正我是信了。

其实，临床上之所以对小卒中溶栓存在犹豫，原因倒不在于患者获益，而在于担心出血风险，那我们就再强调一下安全性。

前不久，一篇大样本的脑卒中回顾性研究新鲜出炉，发表在 JAMA，该项目为美国「跟着指南走」项目的阶段性回顾，共纳入 5910 例小卒中（NIHSS ≤ 5 分）溶栓患者，大约 70% 患者能够出院回家或独立活动，症状性颅内出血仅 1.8%，严重系统性出血只有 0.2%，短期内死亡比例 1.3%。再看 RESUVAL 项目，以 NIHSS ≤ 4 分判定小卒中，共纳入 170 例患者，3 个月良好结局 77%，死亡比例 2%，症状性颅内出血 0。遗憾的是，这两项研究都没有对照。

如此看来，小卒中溶栓治疗也不是万能的，仍有 20-30% 患者不能受益，但是聊胜于无吧，仍强于不溶栓的患者，而且症状性出血风险很低。正是基于上述 IST-3 研究与 meta 分析，小卒中溶栓的多中心 RCT 研究便应运而生，即 PRISMS 研究，预期于 2018 年结束，咱们拭目以待。

当下权宜之计

RISMS 还需等待，当下之路如何走，遍访名医，饱读文献，从字里行间抠出两条原则：1. 卒中未来是否可能致残；2. 血管影像检查明确是否存在责任血管堵塞。如果符合其中一条，一个词：必须溶。

原则一，卒中是否会致残。NINDS 研究设立了排除标准，即无 NIHSS 可测量的缺损症状，或者孤立性的症状（感觉障碍、共济失调、构音障碍或面瘫）。反其意，再结合韩国人 Hong 的研究，存在视野缺损、运动、共济失调或语言条目 NIHSS 可测量的症状，可以考虑溶栓。

原则二，是否存在影像学血管闭塞或狭窄的证据，其实就是「小卒中，大（血管）病变」，发生早期进展风险很高，与预后不佳显著相关。

CATCH 研究或许给我们提示，大约 15% 小卒中/TIA 患者 90 天结局发生残疾，其中 48% 患者存在 CTA 可检测的颅内、外动脉闭塞或狭窄程度 ≥ 50%。早一年，韩国人 Kim 有类似研究，约 14.5% 小卒中（NIHSS ≤ 3 分）患者发生早期进展，头颅 MRA 提示颈内动脉与大脑中动脉近端闭塞与早期进展显著相关，因此作者认为此类存在血管闭塞证据的患者不应该认为是小卒中。

目前不少医院已经可行急诊头颅 CTA 检查，如果时间窗内小卒中行多相 CTA 检查，存在病变责任血管闭塞或狭窄证据，应该行溶栓治疗。

期待 PRISMS 研究能够给小卒中溶栓治疗带来曙光。期待某一天，小卒中超早期溶栓有效，卒中症状完全缓解，24 小时后复查头颅 CT 未见出血，该放支架的放支架，该回家的回家，做好二级预防即可。